Primary Biliary Cirrhosis (PBC)

Definisi PBC

Primary biliary cirrhosis (PBC) adalah penyakit kronis (berdurasi panjang) yang dikarakteristikan oleh peradangan dan pembinasaan (destruksi) yang progresif dari saluran-saluran empedu yang kecil didalam hati. Apa itu saluran-saluran empedu dan apa yang mereka lakukan ? Dilapisi dengan sel-sel yang dinamakan biliary epithelial cells, saluran-saluran empedu adalah pipa-pipa (tubules) yang membentuk sistim plumbing (pemipaan) untuk hati. Saluran-saluran empedu bersama dengan kantong empedu adalah bagian dari apa yang disebut sistim empedu (biliary tract).

Sistim plumbing mulai di hati dengan saluran-saluran berkaliber sangat kecil yang menghubung pada saluran-saluran yang kalibernya meningkat lebih besar, seperti pohon dimana ranting-ranting menghubung pada cabang-cabang yang lebih kecil yang menghubung pada cabang-cabang yang lebih besar. Faktanya, sistim ini seringkali dirujuk sebagai biliary tree. Saluran-saluran empedu kanan dan kiri yang besar, masih didalam hati, menghubung pada saluran empedu common yang bahkan lebih besar yang berjalan diluar hati ke usus kecil tepat dibelakang lambung. Saluran empedu common dihubungkan oleh saluran cystic (cystic duct) ke kantong empedu. Kantong empedu adalah organ seperti buah pear, dapat mengembang, seperti kantong dalam sistim biliary. Saluran-saluran empedu yang bercabang berjalan melalui jaringan khusus dalam hati, yang disebut portal tracts, yang beraksi seperti pipa-pipa penyalur untuk saluran-saluran. Faktanya, portal tracts yang bercabang yang mengandung saluran-saluran empedu juga mengandung pembuluh-pembuluh darah yang memasuki dan meninggalkan hati.

Saluran-saluran empedu membawa empedu, cairan yang dihasilkan oleh sel-sel hati (hepatocytes) dan dimodifikasi oleh sel-sel lapisan biliary (epithelial) ketika ia mengalir melalui saluran-saluran ke usus kecil. Empedu mengandung senyawa-senyawa yang diperlukan untuk pencernaan dan penyerapan dari lemak yang disebut asam-asam empedu, serta senyawa-senyawa lain yang adalah produk-produk sisa, seperti pigmen bilirubin. (Bilirubin adalah senyawa kuning-orange yang dihasilkan oleh penguraian dari hemoglobin dari sel-sel darah merah yang tua). Empedu disimpan dalam kantong empedu antara makan-makan dan dikeluarkan kedalam usus kecil sewaktu pencernaan makanan-makanan.

Peradangan pada PBC mulai dalam saluran-saluran portal (portal tracts) hati dan melibatkan saluran-saluran empedu kecil pada area-area ini. Pembinasaan (destruksi) dari saluran-saluran empedu kecil menghalangi aliran normal dari empedu kedalam usus. Istilah medis untuk aliran yang berkurang dari empedu adalah cholestasis. (Chole berarti empedu dan stasis berarti gagal untuk mengalir). Cholestasis adalah aspek yang sangat penting dari penyakit ini. Ketika peradangan berlanjut menghancurkan lebih banyak saluran-saluran empedu ini, ia menyebar untuk menghancurkan sel-sel hati (hepatocytes) yang berdekatan. Ketika pengrusakan (destruksi) hepatocytes oleh peradangan berlanjut, jaringan parut (fibrosis) terbentuk dan menyebar melalui area-area destruksi.

Efek-efek yang digabungkan dari peradangan yang progresif, luka parut, dan keracunan dari empedu yang terjebak didalam hepatocytes (sel-sel hati) memuncak dalam cirrhosis. Cirrhosis didefinisikan sebagai stadium penyakit ketika ada luka parut yang menyebar luas dari hati dan clusters (nodul-nodul) dari hepatocytes yang mereproduksi (regenerasi) mereka sendiri didalam luka-luka parut. Karena cirrhosis terjadi hanya pada stadium kemudian dari PBC, nama primary biliary cirrhosis sebenarnya adalah istilah yang tidak cocok untuk pasien-pasien pada stadium-stadium awal dari penyakit. Istilah yang secara teknik lebih benar dan membosankan untuk PBC, chronic non-suppurative destructive cholangitis, bagaimanapun, telah tidak pernah digunakan secara luas dan tidak mungkin menggantikan PBC.

Jangkauan Persoalan

PBC adalah penyakit yang tidak sebanding mempengaruhi wanita-wanita, dengan 10 wanita-wanita untuk setiap pria yang mempunyai penyakit. Ia juga adalah penyakit dari masa dewasa yang , agak penuh curiga, telah tidak pernah didiagnosa pada masa kanak-kanak. Sebetulnya, diagnosis dibuat paling sering pada orang-orang usia pertengahan, antara umur kira-kira 30 dan 60 tahun. PBC dipertimbangkan sebagai penyakit yang tidak umum, namun tidak jarang. Studi-studi mengindikasikan bahwa jumlah dari orang-orang dengan PBC pada saat yang diberikan (dirujuk sebagai kelaziman penyakit) berkisar dari 19 sampai 251 per juta populasi di berbagai negara-negara. Jika angka-angka ini disesuaikan untuk mengkompensasi fakta bahwa PBC ditemukan hanya pada kaum dewasa dan bahwa 90% dari pasien-pasien adalah wanita-wanita, maka kelaziman yang diperhitungkan adalah kira-kira 25 sampai 335 per juta wanita-wanita dan 2.8 sampai 37 per juta pria-pria.

Studi-studi yang paling besar dan paling baik yang berjangka panjang dari PBC telah dilaksanakan di Utara Inggris. Penemuan-penemuan mereka mengindikasikan bahwa jumlah dari kasus-kasus baru dari PBC melalui waktu (dirujuk sebagai kejadian dari penyakit) telah meningkat dengan mantap dari 16 per juta populasi pada tahun 1976 ke 251 per juta pada tahun 1994. Sayangnya, tidak ada stdi-studi serupa telah dilaksanakan ditempat lain untuk mengvalidasi atau menyangkal kepercayaan bahwa kejadian dan kelaziman dari PBC sedang naik diseluruh dunia.

Satu studi yang komprehensif yang dilaksanakan di utara Inggris dari tahun 1987 sampai tahun 1994 didisain secara khusus untuk menemukan orang-orang dengan PBC. Menggunakan kriteria yang tegas untuk diagnosis dari PBC, mereka mengidentifikasikan total dari 770 pasien-pasien. Dari ini, angka dari orang-orang dengan PBC yang baru-baru ini didiagnosa selama hanya 7 tahun ini adalah 468. Jadi, penyelidik-penyelidik klinik yang tertarik pada PBC telah melaksanakan studi-studi epidemiological (sebab dan distribusi) yang ekstensif dari PBC melalui hampir 20 tahun di area geografis yang sama ini. Fokus yang begitu terkonsentrasi dari upaya mendukung secara kuat pandangan bahwa peningkatan yang nampak dalam jumlah dari orang-orang dengan PBC sungguh-sungguh adalah peningkatan yang benar.

Penyebab PBC

Penyebab dari PBC tetap tidak jelas. Informasi sekarang ini menyarankan penyebab mungkin meibatkan autoimunitas, infeksi, atau kecenderungan genetik (diwariskan), yang beraksi sendirian atau dalam beberapa kombinasi. Pengertian sepenuhnya dari penyebab PBC akan memerlukan dua tipe informasi. Satu, dirujuk sebagai etiology, adalah identifikasi dari kejadian-kejadian yang memulai (mencetuskan). Yang lain, dirujuk sebagai pathogenesis, adalah penemuan dari cara-cara (mekanisme-mekanisme) dengan mana kejadian-kejadian yang mencetuskannya menjurus pada destruksi (pembinasaan) secara peradangan dari saluran-saluran empedu dan hepatocytes. Sayangnya, baik etiology maupun pathogenesis dari PBC masih belum ditegaskan.

Topik-topik berikut berhubungan dengan penyebab dari PBC:

* Apa peran dari imunitas ?
* Apa itu antimitochondrial antibodies (AMA) ?
* Apakah AMA bereaksi dengan saluran-saluran empedu ?
* Apa yang menyebabkan destruksi dari saluran-saluran empedu pada PBC ?
* Apa peran dari infeksi ?
* Apa peran dari genetik-genetik ?

Peran Dari Autoimunitas

PBC dikira oleh kebanyakan ahli-ahli sebagai penyakit autoimun, yang adalah penyakit yang terjad ketika jaringan-jaringan tubuh diserang oleh sistim imunnya (pertahanan) sendiri. (Auto bersrati sendiri). Diabetes masa kanak-kanak adalah satu contoh dari penyakit autoimun dimana beberapa tipe dari infeksi transient (satu yang kemudian menghilang) mencetus reaksi imun pada orang yang mudah kena (kecenderungan secara genetik). Reaksi imun tertentu ini pada diabetes secara selektif menghancurkan sel-sel di pankreas yang menghasilkan insulin.

Meskipun ada bukti yang kuat untuk mendukung konsep bahwa PBC sepertinya adalah penyakit autoimun, beberapa ciri-ciri dari PBC adalah bukan karakteristik dari autoimunitas. Contohnya, semua penyakit-penyakit autoimun lainnya terjadi pada keduanya ana-anak dan kaum dewasa, sementara seperti yang telah disebutkan, PBC telah tidak pernah didiagnosa pada masa kanak-kanak. PBC dan penyakit-penyakit autoimun lain, bagaimanapun, dihubungkan dengan antibodi-antibodi (protein-protein kecil yang ditemukan didalam darah dan sekresi-sekresi tubuh) yang bereaksi dengan protein-protein tubuh sendiri, yang dirujuk sebagai autoantigens.

Tabel 1 menunjukan perbandingan antara primary biliary cirrhosis dan penyakit-penyakit autoimun klasik.

Ciri-ciri Primary Biliary Cirrhosis Autoimunitas Klasik
Sebagian besar wanita-wanita Ya Ya
Umur pada diagnosis Hanya Kaum dewasa Anak-anak dan kaum dewasa
Autoantibodies Ya Ya
Antigens dikenali oleh autoantibodies Terbatas (sedikit) Berbeda (banyak)
Asosiasi-asosiasi HLA (Human Lymphocyte Antigen) Lemah Kuat
Asosiasi-asosiasi dengan penyakit-penyakit autoimun lain Ya Ya
Merespon pada obat-obat yang menekan sistim imun Buruk Baik

Tipe-tipe spesifik dari sel-sel darah putih yang disebut B-lymphocytes membuat antibodi-antibodi. Antibodi-antibodi mengenali target-target protein spesifik yang disebut antigen-antigen (unsur-unsur yang mampu menyebabkan produksi dari antibodi-antibodi). Untuk memudahkan diskusi kita tentang autoimunitas, mari kita pertama melihat pada apa yang terjadi dalam tip-tipe imunitas yang lebih umum. Ia mengambil antigen-antigen baru atau asing untuk memproduksi tipe imunitas yang biasa. Vaksin-vaksin, organisme-organisme yang infeksius (seperti virus-virus atau bakteri-bakteri), atau jaringan-jaringan yang ditransplantasikan secara operasi yang mengandung antigen-antigen asing semacam itu. Jadi misalnya, jika seorang pertama kali divaksinasi untuk mencegah tetanus, orang itu baru saja dipaparkan pada protein-protein tetanus, yang adalah antigen-antigen asing. Apa yang terjadi kemudian ?

Pertama, sel-sel khusus didalam jaringan-jaringan tubuh mengambil dan mencerna protein-protein tetanus. Kemudian pecahan-pecahan (fragmen-fragmen) protein dilekatkan pada molekul-molekul spesial yang disebut molekul-molekul HLA yang diproduksi oleh kompleks HLA. (HLA adalah singkatan untuk Human Leukocyte Antigen). Kompleks HLA adalah kelompok dari gen-gen yang diwariskan yang berlokasi pada kromosom 6. Molekul-molekul HLA mengontrol respon imun seseorang. Berikutnya, fragmen-fragmen protein (antigen) yang terikat pada molekul-molekul HLA dijalankan kedalam aksi (aktivasi atau stimulasi) sel-sel darah putih khusus yang disebut T-lymphocytes. T-lymphocytes kemudian mulai untuk berlipatganda (reproduksi) dan mengeluarkan sinyal-sinyal kimia kedalam lingkungan mereka.

Tipe lain dari sel darah putih, yang disebut B-lymphocytes, juga memasuki gambar. B-lymphocytes mempunyai molekul-molekul diatas permukaan mereka, yang disebut immunoglobulins (Ig) yang dapat mengikat secara langsung pada antigen-antigen tetanus yang tidak tercerna. Bagian yang penting dari sistim imun tubuh, immunoglobulins adalah antibodi-antibodi yang melekat pada unsur-unsur asing, seperti bakteri-bakteri, dan membantu dalam menghancurkan mereka. Pengikatan ini mengaktifkan B-lymphocytes, yaitu, mendapatkan mereka siap untuk aksi. Sementara itu, kimia-kimia yang diskresikan yang disebutkan diatas dari T-lymphocytes yang diaktifkan menyediakan sinyal yang membantu untuk B-lymphocytes. Sinyal ini memberitahu B-lymphocytes untuk mulai mengsekresikan immunoglobulins (antibodi-antibodi spesifik) yang secara tepat mengenali antigen yang menstimulasi tetanus.

Disini intinya adalah bahwa antibodi-antibodi yang secara spesifik mengikat dan menonaktifkan protein-protein tetanus mencegah seseorang yang telah diimunisasi dari mengembangkan tetanus. Apa yang lebih, keduanya T- dan B-lymphocytes berhuni dalam tubuh sebagai sel-sel memori. Ini berarti bahwa mereka dapat mengingat untuk menghasilkan jumlah-jumlah yang meningkat dari antibodi-antibodi terhadap antigen-antigen tetanus kapan saja seseorang mempunyai suntikan pendorong (booster) dari vaksin. Jadi, itu adalah apa yang terjadi dalam tipe yang umum dari imunitas.

Berlawanan dengannya, pada autoimunitas, autoantibodies, yang dihasilkan oleh B-lymphocytes bereaksi terhadap dirinya sendiri atau auto antigens daripada terhadap antigen-antigen asing. Pada reaksi ini, B-lymphocytes yang diaktifkan masih memerlukan bantuan dari kimia-kimia yang disekresikan oleh T-lymphocytes yang diaktifkan. Meskipun sistim imun manusia mampu mengenali hampir jumlah yang tak terbatas dari antigen-antigen, normalnya ia tidak mengenali atau merespon pada autoantigens. Ketidakhadiran dari respon-respon imun yang diharapkan terhadapa dirinya disebut tolerance.

Jadi, pada semua penyakit-penyakit autoimun, termasuk PBC, tolerance (ketidakhadiran dari respon imun) menjadi tidak sempurna (cacat) untuk autoantigens yang dikenali oleh keduanya T- dan B-lymphocytes. Dengan kata-kata lain, respon imun pada autoantigens terjadi. Apa yang lebih, pada penyakit-penyakit autoimun, B-lymphocytes awalnya menghasilkan autoantibodies yang mengenali autoantigen tunggal. Dengan waktu, bagaimanapun, B-lymphocytes menghasilkan autoantibodies baru yang mengenali autoantigens tambahan yang adalah berbeda dari autoantigen awal. PBC, bagaimanapun, adalah satu-satunya penyakit autoimun menurut dugaan orang dimana rangkaian ini tidak terjadi. Dengan kata-kata lain, pada PBC, autoantibodies mengenali hanya autoantigen awal.

Definisi Antimitochondrial Antibodies (AMA)

Antara 95 dan 98% dari pasien-pasien dengan PBC mempunyai autoantibodi-autiantibodi dalam darah mereka yang bereaksi dengan lapisan bagian dalam dari mitochondria. Autoantibodi-autoantibodi ini disebut antimitochondrial antibodies (AMA). Mitochondria adalah pabrik-pabrik energi yang hadir didalam semua sel-sel kita, tidak hanya sel-sel dari hati atau saluran-saluran empedu. Mitochondria menggunakan iksigen yang diangkut dalam darah dari paru-paru sebagai bahan bakar untuk menghasilkan energi. AMA menginkat pada protein antigen-antigen yang terkandung dalam kompleks-kompleks multienzim (paket-paket dari enzim-enzim) didalam lapisan bagian dalam dari mitochondria. Kompleks-kompleks multienzim menghasilkan reaksi-reaksi kimia utama yang perlu untuk kehidupan. Kompleks-kompleks ini dirujuk sebagai multienzim karena mereka terbentuk dari berbagai unit-unit enzim.

AMA secara spesifik bereaksi terhadap komponen dari kompleks multienzim ini yang disebut E2. Pada PBC, AMA teristimewa berekasi dengan komponen E2 dari salah satu multienzim yang disebut pyruvate dehydrogenase complex (PDC). Sesuai dengannya, antigen ditunjuk sebagai PDC-E2. Kepentingan praktis dari semua ini adalah bahwa antigen PDC-E2 sekarang digunakan, seperti akan didiskusika dibawah, pada tes diagnostik untuk mendeteksi AMA. Antigen PDC-E2 juga dirujuk sebagai M2, istilah yang diperkenalkan untuk menunjuknya sebagai antigen kedua mitochondrial yang ditemukan oleh peneliti-peneliti yang tertarik pada PBC.

Apakah AMA Bereaksi Dengan Saluran-Saluran Empedu ?

Pada banyaknya saluran-saluran empedu adalah target-target utama dari destruksi (pembinasaan) pada PBC, pertanyaan yang ditanyakan adalah apakah AMA bereaksi dengan sel-sel epitel pelapis dari saluran-saluran empedu. Jadi, penyelidik-penyelidik menyiapkan antibodi-antibodi pada PDC-E2. Seperti yang diharapkan, mereka menemukan bahwa antibodi-antibodi ini melekat pada mitochondria didalam sel-sel. Namun, cukup pasti, informasi baru-baru ini menyarankan bahwa antibodi-antibodi AMA ini juga melekat pada PDC-E2 yang terletak diluar mitochondria namun didalam sel-sel epitel yang melapisi saluran-saluran empedu. Sungguh, sel-sel ini adalah target-target utama dari destruksi pada PBC.

Akumulasi dari PDC-E2 ini didalam sel-sel epitel empedu (biliary epithelial cells) diamati secara eksklusif dalam hati-hati dari pasien-pasien dengan PBC, dan tidak dalam hati-hati yang normal atau dalam hati-hati dari pasien-pasien dengan tipe-tipe penyakit hati lain apa saja. Dengan menarik, juga diamati dalam hati-hati dari mereka yang dua sampai lima persen dari pasien-pasien PBC yang tidak mempunyai AMA dalam darah mereka (AMA-negative PBC). Lebih jauh, pengikatan yang kuat dari antibodi-antibodi ini pada biliary epithelial cells juga ditemukan sebagai indikasi yang paling awal dari kekambuhan PBC pada hati yang ditransplantasikan. (PBC adakalanya dirawat dengan transplantasi hati, yang akan didiskusikan kemudian).

Pengamatan-pengamatan ini menjurus pada spekulasi bahwa antibodi-antibodi sebenarnya bereaksi dengan antigen dari agen yang infeksius. Ideanya adalah bahwa agen yang infeksius hadir dalam biliary epithelial cells dari pasien-pasien dengan PBC dan bahwa agen dapat juga menginfeksi sel-sel empedu (biliary cells) dari hati yang ditransplantasikan. (Lihat bagian bawah pada peran dari infeksi).

Penyebab Pembinasaan (Destruksi) Dari Saluran-Saluran Empedu Pada PBC

AMA adalah amat penting sebagai penanda diagnostik pada pasien-pasien dengan PBC. Meskipun begitu, tidak ada bukti bahwa AMA sendirian menyebabkan destruksi (pembinasaan) dari sel-sel epitel empedu (biliary epithelial cells) yang melapisi saluran-saluran empedu yang kecil. Bukan kehadiran maupun jumlah (titer) dari AMA dalam darah nampaknya berhubungan dengan penghancuran (destruksi) secara meradang dari saluran-saluran empedu. Tentu saja, imunisasi dari hewan-hewan dengan antigen-antigen PDC-E2 berakibat pada produksi dari AMA tanpa kerusakan hati atau saluran empedu apa saja (pathology).

Jadi apa yang menyebabkan destruksi saluran-saluran empedu pada PBC ? Inspeksi dari biosi-biopsi hati dari pasien-pasien dengan PBC mengindikasi bahwa T-lymphocytes mengelilingi dan menyerang saluran-saluran empedu yang kecil. Jadi, T-lymphocytes tampaknya bertanggung jawab untuk kematian dari sel-sel epitel empedu yang melapisi saluran-saluran dan destruksi dari saluran-saluran empedu. T-lymphocytes yang mampu secara langsung membunuh sel-sel target (contohnya, sel-sel epitel empedu) disebut cytotoxic T-lymphocytes, yang berarti bahwa sel-sel T ini adalah beracun pada sel-sel target. Dan nyatanya, cytotoxic T-lymphocytes telah diamati pada biopsi-biopsi hati menyerang saluran-saluran empedu dan hadir di area-area dimana sel-sel epitel empedu (biliary epithelial cells) mati.

T-lymphocytes lain yang mengelilingi saluran-saluran empedu diketahui menghasilkan kimia-kimia yang juga dapat menyebabkan sel-sel epitel empedu (biliary epithelial cells) mati. Beberapa dari kimia-kimia ini sebenarnya menstimulasi sel-sel epitel empedu mereka sendiri untuk mengsekresi (mengeluarkan) protein-protein kecil yang menarik lebih banyak T-lymphocytes. Secara bertentangan, kemudian respon ini oleh sel-sel epitel empedu (biliary epithelial cells) mungkin berakibat pada luka yang bahkan lebih besar pada saluran-saluran empedu, dalam semacam siklus yang ganas.

Studi-studi baru-baru ini dari T-lymphocytes yang diisolasikan dari hati-hati yang meradang dari pasien-pasien dengan PBC telah menunjukan bahwa T-lymphocytes ini dapat nyatanya membunuh sel-sel epitel empedu (biliary epithelial cells). Lebih dari itu, banyak dari T-lymphocytes mengenali fragmen-fragmen dari PDC-E2 yang dicerna. Pengamatan-pengamatan ini menyarankan kemungkinan (hypothesis) bahwa T-lymphocytes mungkin menyerang sel-sel epitel empedu (biliary epithelial cells) karena sel-sel ini memperlihatkan antigen-antigen PDC-E2 dalam molekul-molekul HLA (Human Lymphocyte Antigen) mereka yang padanya T lymphocytes bereaksi. Tidak ada bukti langsung, bagaimanapun, yang mendukung hipotesis ini. Faktanya adalah bahwa antigen-antigen aktual pada biliary epithelial cells yang dikenali oleh T-lymphocytes yang menyerang dan merusak tetap harus ditentukan. Bagaimanpun, sel-sel epitel empedu (biliary epithelial cells) mengandung molekul-molekul, seperti intercellular adhesion molecule-1, yang diperlukan untuk T lymphocytes yang diaktifkan untuk melekat pada sel-sel yang mereka bunuh.

Peran Dari Infeksi

Kemungkinan bahwa PBC disebabkan oleh infeksi dengan virus, bacterium, atau jamur telah menghasilkan sejumlah studi-studi. Sekarang ini, tidak satupun telah menunjukan secara konklusif bahwa PBC adalah penyakit infeksius atau bahkan bahwa ia dicetuskan oleh infeksi yang hilang sendiri (nonpersistent). Dengan jelas, PBC tidak dihubungkan dengan infeksi oleh apa saja dari virus-virus hepatitis yang diketahui. Lebih jauh, tidak satupun dari virus-virus yang baru yang mungkin menyebabkan penyakit-penyakit hati telah ditemukan secara preferensi atau eksklusif pada pasien-pasien dengan PBC.

Penyelidik-penyelidik sekarang sedang mengejar penjurusan-penjurusan yang menyarankan bahwa sel-sel epitel empedu (biliary epithelial cells) dari pasien-pasien dengan PBC mungkin mengandung virus yang infeksius yang termasuk kelompok virus-virus yang disebut retroviruses. (The human immunodeficiency virus, HIV, adalah contoh dari retrovirus). Studi-studi ini telah mengidentifikasi fragmen-fragmen genetik dari retrovirus pada biliary epithelial cells dari pasien-pasien dengan PBC. Meskipun demikian, penelitian lebih jauh diperlukan untuk menjawab pertanyaan yang penting dari apakah PBC disebabkan oleh infeksi retroviral.

Kemungkinan bahwa PBC disebabkan oleh infeksi dengan bakteri-bakteri telah membangkitkan minat penyelidik-penyelidik klinik berdekade-dekade. Anda lihat, mitochondria dalam sel-sel dari binatang-binatang menyusui diperoleh, selama evolusi, dari bakteri-bakteri. Jadi, banyak bakteri-bakteri mengandung antigen-antigen yang bereaksi dengan AMA yang ditemukan pada pasien-pasien dengan PBC. Beberapa dari bakteri-bakteri ini telah dibiakkan dari urin pasien-pasien dengan PBC yang mempunyai kekambuhan infeksi-infeksi saluran kencing. Dengan cukup menarik, seperti didiskusikan kemudian, kekambuhan infeksi-infeksi saluran kencing telah dikenali sebagai faktor risiko mengembangkan PBC.

Hubungan ini antara infeksi saluran kencing dan PBC menjurus pada spekulasi bahwa infeksi bakteri mungkin mencetus respon imun yang berkembang kedalam reaksi autoimun. Meskipun spekulasi ini masuk akal, sekarang ini tidak ada bukti langsung bahwa urutan dari kejadian-kejadian ini terjadi pada PBC. Sebagai kenyataan, teknik-teknik molekul sekarang ada untuk menyaring hati-hati untuk kehadiran dari tipe-tipe apa saja dari bakteri-bakteri. Sejauh ini, studi-studi semacam ini telah tidak menemukan bukti dari infeksi bakteri yang kronis pada PBC.

Kemungkinan lain yang membangkitkan minat adalah bahwa infeksi dengan virus, bacterium, jamur atau parasit mungkin memperkenalkan protein-protein asing yang meniru protein-protein antigen dari mitochondria. Respon imun terhadap protein-protein asing ini dapat mengembangkan antibodi-antibodi dan T lymphocytes yang bereaksi dengan protein-protein sendiri yang ditiru, dengan demikian berakibat pada autoimunitas. Dengan kata-kata lain, sistim imun tubuh merespon pada protein-protein asing namun ia bereaksi terhadap protein-protein mitochondrial-nya sendiri. Fenomenon ini disebut molecular mimicry.

Salah satu dari contoh-contoh dari molecular mimicry ditemukan pada demam rheumatic. Kondisi ini adalah reaksi autoimun yang melibatkan kulit, sendi-sendi, dan otot jantung, yang disebabkan oleh respon imun pada infeksi bakteri streptococcal. Sekarang, demam rheumatic umumnya didiagnosa dalam beberapa minggu mendapatkan sakit tenggorokan yang disebabkan oleh bakteri streptokokus. Dokter-dokter, oleh karenanya, mengenali hubungan antara dua kejadian-kejadian (infeksi streptococcal dan demam rheumatic) sebelum molecular mimicry dimengerti. PBC, bagaimanapun, biasanya adalah kondisi yang lebih tidak kentara yang mungkin tidak didiagnosa bertahun-tahun. Oleh karenanya, jika infeksi transient mencetus molecular mimicry pada PBC, yang menyebabkan reaksi autoimun, hubungan antara infeksi dan penyakit autoimun mungkin dengan mudah kehilangan.

Peran Dari Genetik-Genetik

PBC tidak ditularkan oleh warisan dari orang-orang tua yang dengan penyakit pada anak-anak mereka. Jadi, PBC bukanlah penyakit keturunan (genetik) yang klasik, seperti diabetes, contohnya. Dengan jelas, bagaimanapun, gen-gen dari sistim imun mengontrol respon-respon manusia pada infeksi-infeksi dengan bakteri-bakteri dan virus-virus. Gen-gen dari sistim imun juga mengontrol risiko mengembangkan penyakit-penyakit autoimun. Studi-studi telah menunjukan bahwa ada beberapa hubungan-hubungan yang lemah antara PBC dan gen-gen keturunan spesifik yang tertentu dari sistim imun. Faktanya bahwa banyak orang-orang tanpa PBC juga mempunyai gen-gen imun yang identik ini mengindikasikan bahwa gen-gen mereka sendiri tidak menentukan apakah seorang pasien mengembangkan penyakit ini.

Karena itu, nampaknya mungkin bahwa beberapa gen-gen imun menciptakan kepekaan untuk PBC, namun penyakitnya tidak terjadi tanpa kejadian-kejadian tambahan. Disamping bahwa, gen-gen imun lain yang tertentu mungkin mengontrol kemajuan dari penyakit. Gen-gen ini adalah lebih umum pada pasien-pasien dengan PBC yang telah lanjut daripada pada pasien-pasien dengan stadium-stadium yang lebih awal dari PBC. Sungguh, baru-baru ini, gen-gen tambahan yang terlibat dalam mensinyalkan imun yang ditemukan adalah petanda-petanda dari keduanya kepekaan dan kemajuan penyakit. Studi-studi yang sekarang ini sedang dilaksanakan pada pasien-pasien yang saudara-saudara dekatnya juga mempunyai PBC mungkin memperjelas secara tepat gen-gen yang mana berasosiasi dengan kepekaan dan kemajuan dari PBC.

Gejala-Gejala Dan Penemuan-Penemuan Fisik Pada PBC

Gejala-gejala dan tanda-tanda fisik (penemuan-penemuan) pada pasien-pasien dengan PBC dapat dibagi kedalam manifestasi-manifestasi itu yang disebabkan oleh:

* PBC sendiri
* Komplikasi-komplikasi dari cirrhosis pada PBC
* Penyakit-penyakit yang sering berhubungan dengan PBC

Tabel 2 mendaftarkan beragam tanda-tanda dan gejala-gejala (manifestasi-manifestasi) dari primary biliary cirrhosis, penyakit-penyakit yang berasosiasi dengannya, dan komplikasi-konmplikasi dari cirrhosis.

Primary Biliary Cirrhosis Penyakit-penyakit yang berhubungan Komplikasi-komplikasi dari Cirrhosis
Kelelahan Disfungsi tiroid Edema dan ascites
Gatal Sicca syndrome Perdarahan dari varices
Penyakit metabolik tulang Raynaud's phenomenon Hepatic encephalopathy
Xanthomas Scleroderma Hypersplenism
Malabsorpsi Lemak & vitamin Rheumatoid arthritis Hepatocellular carcinoma
Jaundice Celiac sprue

Hyperpigmentation
Inflammatory bowel disease

Infeksi-infeksi saluran kencing


Pasien-pasien dengan PBC, bagaimanapun, sangat sering tidak mempunyai gejala-gejala apa saja. Pada studi yang besar dari 770 pasien-pasien dengan PBC di Inggris bagian utara, 56% tidak mempunyai gejala-gejala pada saat diagnosis.

Manifestasi-manifestasi secara spesifik disebabkan oleh PBC sendiri

Manifestasi-manifestasi (gejala-gejala dan penemuan-penemuan) berikut yang disebakan oleh PBC akan didiskusikan:

* Kelelahan
* Gatal
* Penyakit metabolik tulang
* Xanthomas
* Jaundice
* Hyperpigmentation
* Malignancy

Kelelahan

Gejala yang paling umum dari PBC adalah kelelahan, yang terjadi pada sampai 70% dari pasien-pasien. Kehadiran dan keparahan dari kelelahan, bagaimanapun, tidak berkoresponden (berkorelasi) dengan keparahan dari penyakit hati. Harus dicatat bahwa kelelahan yang signifikan dapat menjadi penyebab atau akibat dari kesulitan tidur atau depresi.

Kelelahan yang berhubungan dengan peradangan hati sering dikarakteristikan oleh energi yang normal selama setengah sampai duapertiga dari awal hari diikuti oleh kehilangan energi yang amat besar yang memerlukan istirahat atau pengurangan aktivitas yang substansial. Jadi, ketika pasien-pasien melaporkan melelahkan di pagi hari, adalah mungkin bahwa kehilangan tidur dan depresi adalah penyebab dari kelelahan daripada PBC. Kebanyakan orang-orang dengan PBC melaporkan bahwa tidur sebentar tidak meremajakan mereka. Sebaliknya, banyak pasien-pasien PBC dengan tidak dapat dijelaskan mengalami adakalanya hari-hari tanpa kehilangan energi.

Dalam ringkasan, karakteristik-karakteristik utama dari kelelahan yang disebabkan oleh peradangan hati pada PBC adalah:

* Kelelahan seringkali tidak hadir di pagi hari
* Pengurangan energi yang cepat kemudian dalam hari
* Kegagalan untuk meremajakan dengan periode istirahat
* Adakalanya hari-hari tanpa kelelahan

Gatal

Kira-kira seumum seperti kelelahan pada PBC, gatal (pruritus) dari kulit mempengaruhi 66% dari pasien-pasien pada suatu waktu selama penyakitnya. Gatal cenderung terjadi awal dalam perjalanan dari penyakit, ketika pasien-pasien masih mempunyai fungsi hati yan baik. Sebagai kenyataan, gatal dapat bahkan menjadi gejala awal dari PBC.

Adalah menarik untuk mencatat bahwa beberapa wanita-wanita dengan PBC mengalami gatal selama trimester terakhir (tiga bulan) dari kehamilan sebelumnya, sebelum mereka tahu tentang PBC mereka. Dalam kondisi yang disebut cholestasis of pregnancy, beberapa wanita-wanita yang biasanya normal selama trimester terakhir mengembangkan cholestasis dan gatal yang menghilang setelah melahirkan. (Ingat bahwa cholestasis berarti aliran empedu yang berkurang). Tentu saja, kebanyakan wanita-wanita dengan cholestasis of pregnancy tidak terus mengembangkan PBC. Namun, ternyata bahwa kira-kira 5% dari wanita-wanita yang didiagnosa dengan PBC memberikan sejarah dari telah mempunyai gatal semacam itu selama kehamilan sebelumnya.

Secara karakteristik, gatal pada PBC mulai ditelapak-telapak tangan dan telapak-telapak kaki. Kemudian, ia mungkin mempengaruhi seluruh tubuh. Intensitasnya berfluktuasi dalam circadian rhythm, yang berarti bahwa gatal dapat memburuk pada malam hari dan membaik sepanjang hari. Gatal pada malam hari dapat mengganggu tidur dan menjurus pada kekurangan tidur, lelah, dan depresi. Jarang, gatalnya begitu parah dan tidak merespon pada terapi sehingga orang itu mungkin menjadi ingin bunuh diri. Gatal dan menggaruk yang berkepanjangan menyebabkan tanda-tanda luka garutan (excoriations), penebalan, dan penggelapan kulit.

Penyebab (etiology dan pathogenesis) dari gatal tetap tidak jelas. Asam-asam empedu, seperti disebutkan sebelumnya, normalnya diangkut dalam empedu dari hati, melalui saluran-saluran empedu, ke usus. Kebanyakan dari asam-asam empedu kemudian diserap kembali dalam usus dan berjalan balik ke hati untuk diproses dan didaur ulang. Pada cholestasis, oleh karenanya, back up asam-asam empedu dari hati, berakumulasi dalam darah, dan, untuk beberapa tahun, diduga adalah penyebab dari gatal. Studi-studi modern, bagaimanapun, telah kira-kira menyangkal dugaan bahwa gatal pada PBC dan penyakit-penyakit cholestatic hati disebabkan oleh asam-asam empedu.

Baru-baru ini, gatal dipertimbangkan (postulated) adalah disebabkan oleh akumulasi dari endorphin, unsur alamiah yang melekat pada reseptor-reseptor alamiah (acceptors) untuk morphine pada syaraf-syaraf. Anda lihat, syaraf-syaraf pada kulit membawa sensasi gatal. Sungguh, penemuan bahwa gatal membaik pada beberapa orang-orang yang dirawat dengan obat-obat yang menghalangi pengikatan dari morphine atau endorphins pada syaraf-syaraf mendukung pertimbangan ini. Namun, banyak pasien-pasien tidak merespon pada obat-obat penghalang ini, menyarankan bahwa penyebab-penyebab atau mekanisme-mekanisme lain terlibat dalam memproduksi gatal.

Penyakit Metabolik Tulang (Metabolic Bone Disease)

Pasien-pasien dengan PBC mungkin mengalami nyeri pada tulang-tulang kaki-kaki, pelvis, belakang (spine) atau pinggul-pinggul mereka. Nyeri tulang ini dapat datang dari salah satu dari dua penyakit-penyakit tulang, osteoporosis (adakalanya dirujuk sebagai tulang-tulang tipis) atau osteomalacia (tulang-tulang lunak). Pasien-pasien dengan PBC mempunyai 440% peningkatan dalam kemungkinan mempunyai tulang-tulang yang berkapur buruk dibanding pada orang-orang yang normal dari umur dan jenis kelamin yang sama. Kebanyakan orang-orang dengan osteoporosis atau osteomalacia, bagaimanapun, tidak mempunyai nyeri tulang. Tetap, minoritas mengalami nyeri tulang yang dapat menjadi parah, sering disebakan oleh retak-retak atau patah-patah tulang.

Tulang-tulang yang berkapur buruk (osteopenia) menandai keduanya osteoporosis dan osteomalacia. Penyebab dari osteopenia pada osteoporosis, bagaimanapun, tidak diketahui, meskipun perkembangan dari osteoporosis cenderung mempercepat pada wanita-wanita setelah timbulnya menopause. Pada osteoporosis, ada kehilangan kalsium dan protein yang kronis dan dipercepat dari tulang-tulang. Berlawanan dengannya, pada osteomalacia, osteopenia berakibat dari kegagalan dari tulang-tulang untuk berkapur. Penyebab dari osteomalacia adalah kekuranga vitamin D.

Sementara metabolisme tubuh dari kalsium dan vitamin D yang dari makanan adalah normal pada PBC, metabolisme tulang adalah abnormal. Metbolisme tulang yang normal melibatkan keseimbangan yang terus menerus dianatra produksi dari tulang yang baru, berkapurnya tulang, dan kehilangan tulang. Vitamin D memainkan peran kunci dalam mengatur pengendapan dari kalsium dalam tulang. Jadi apa yang menyebabkan kekurangan vitamin D pada PBC ? Pertama-tama, pasien-pasien dengan PBC dan cholestasis yang telah lanjut, biasanya dikenali oleh jaundice yang signifikan, dapat mempunyai kemampuan yang berkurang untuk menyerap makanan vitamin D dari usus. (Silahkan lihat bagian pada malabsorpsi lemak dan jaundice). Sebagai tambahan, fungsi pankreas yang buruk, celiac sprue, dan scleroderma dengan pertumbuhan bakteri yang terlalu cepat mungkin hadir pada beberapa pasien-pasien dengan PBC. Setiap dari kondisi-kondisi ini dapat lebih jauh mengganggu kemampuan untuk menyerap makanan vitamin D dari usus-usus.

Kekurangan vitamin D yang berakibat darinya adalah penyebab dari pengendapan kalsium yang berkurang dalam tulang-tulang pada osteomalacia. Dari semua ini yang dikatakan, dibanding pada osteoporosis, osteomalacia adalah jarang, terutama diantara pasien-pasien yang dipaparkan pada sinar matahari sepanjang tahun. Itu karena sinar matahari menstimulasi produksi dari vitamin D di kulit, yang dapat mengkompensasi penyerapan yang buruk dari vitamin D dari makanan.

Xanthomas

Kolesterol mungkin mengendap di kulit sekitar mata-mata atau di lipatan-lipatan kulit dari telapak-telapak tangan, telapak-telapak kaki, siku-siku tangan, lutut-lutut, atau pantat-pantat. Secara kolektif, endapan-endapan yang berlilin dan menonjol ini disebut xanthomas. Endapan-endapan semacam ini disekitar mata-mata juga dirujuk sebagai xanthalasma. Xanthomas adalah lebih umum pada PBC daripada pada penyakit-penyakit hati lain apa saja yang berhubungan dengan cholestasis. Kebanyakan xanthomas tidak menyebabkan gejala-gejala, namun yang berada pada telapak-telapak tangan adakalanya dapat menyakitkan. Jarang, xanthomas mengendap pada syaraf-syaraf dan menyebabkan neuropathy (penyakit dari syaraf). Neuropathy ini dikarakteristikan oleh sensasi yang abnormal pada bagian-bagian dari tubuh, paling sering anggota-anggota tubuh, yang disuplai oleh syaraf-syaraf yang terpengaruh.

Although elevated levels of cholesterol in the blood are common in PBC and other liver diseases with cholestasis, xanthomas are found in only 25% of patients at the time of diagnosis. Xanthomas tend not to occur until the serum cholesterol rises to very high levels, for example, above 600 mg/dL. Xanthomas tend to spontaneously disappear in patients with advanced liver disease due to impaired production of cholesterol by the damaged liver. Importantly, the high levels of serum cholesterol in PBC do not seem to increase the risk of heart disease because the composition of the cholesterol is different from the usual cholesterol (atypical) and does not easily deposit in blood vessels.

Malabsorpsi dari lemak dan vitamin-vitamin yang larut dalam lemak

Ketika jumlah asam-asam empedu yang memasuki usus berkurang dengan cholestasis yang meningkat, pasien-pasien dapat kehilangan kemampuannya untuk menyerap semua dari lemak yang hadir dalam makanan mereka. Pengurangan penyerapan lemak ini, disebut malabsorpsi, terjadi karena asam-asam empedu diperlukan untuk penyerapan lemak yang normal oleh usus. Jadi, ketika cholestasis yang telah lanjut mencegah jumlah-jumlah asam-asam empedu yang cukup mencapai usus kecil, penyerapan dari lemak makanan dan dari vitamin-vitamin A, D, E dan K berkurang. Sebagai akibatnya, lemak yang tidak tercerna lewat masuk kedalam usus besar menyebabkan diare, sementara malabsorpsi lemak yang terus berlanjut dapat menjurus pada kehilangan berat badan dan kekurangan-kekurangan vitamin. Pengukuran laboratorium dari jumlah lemak dalam feces dapat mengungkap apakah lemak makanan sedang diserap secara normal atau tidak.

Vitamin-vitamin A, D, E, dan K, dirujuk secara kolektif sebagai vitamin-vitamin yang larut di lemak, diserap dari usus dalam cara yang sama seperti lemak makanan diserap. Oleh karenanya, kekurangan-kekurangan dari vitamin-vitamin ini dapat terjadi pada cholestasis yang telah lanjut. Juga, ingat bahwa beberapa dari kondisi-kondisi lain yang berhubungan dengan PBC, seperti kekurangan pankreatik, celiac sprue, dan scleroderma dengan pertumbuhan bakteri yang terlalu cepat, dapat juga menjurus pada malabsorpsi dari lemak dan dari vitamin-vitamin yang larut dalam lemak. Sebelum perkembangan dari jaundice, bagaimanapun, kekurangan-kekurangan dari vitamin-vitamin A dan E sebenanya terjadi pada hanya minoritas dari pasien-pasien PBC. Kekurangan vitamin A menyebabkan penglihatan yang berkurang dalam kegelapan. Kekurangan vitamin E dapat menyebabkan sensasi-sensasi kulit yang abnormal atau kelemahan otot yang disebabkan oleh pengaruh-pengaruhnya pada syaraf-syaraf yang memanjang dari sumsum tulang belakang (spinal cord).

Seperti telah dicatat, kekurangan vitamin D berakibat pada osteomalacia (tulang-tulang dengan jumlah-jumlah kalsium yang tidak cukup yang mengendap didalamnya). Kekurangan vitamin K mengurangi produksi hati dari protein-protein pembeku darah dan secara konsekwen, menyebabkan kecenderungan untuk berdarah dengan mudah. Juga, kekurangan faktor-faktor pembekuan yang berakibat darinya membuat tes darah yang disebut prothrombin time (tes pembekuan darah) menjadi abnormal. Prothrombin adalah faktor pembeku yang dihasilkan dalam hati dan diperlukan untuk pembekuan darah yang normal. Adalah penting untuk mengenali bahwa kerusakan hati sendiri juga dapat mengganggu produksi dari faktor-faktor pembeku darah dan menyebabkan perdarahn yang mudah dan prothrombin time yang abnormal.

Jaundice (Kekuningan)

Salah satu dari tanda-tanda utama dari PBC yang telah lanjut adalah jaundice, yang adalah penampakan kuning dari putih-putih mata dan kulit. Jaundice biasanya pertama tercatat sebagai penguningan dari putih-putih mata. Jaundice mencerminkan tingkat-tingkat yang menaik dari bilirubin dalam darah. Bilirubin adalah sisa produk yang kuning yang normalnya kebanyakan dihasilkan dalam hati, diserahkan dalam empedu ke usus, dan dikeluarkan dalam feces.

Ketika cholestasis memburuk sebagai akibat dari pembinasaan (destruksi) dari saluran-saluran empedu kecil yang mengangkut empedu dari hati, tingkat-tingkat bilirubin naik dalam darah yang berakibat pada jaundice. Jaundice yang hampir tidak kentara terdeteksi hanya pada sinar matahari dan tidak pada sinar buatan. Tetap, jaundice tidak menjadi terlihat sampai tingkat bilirubin dalam darah (normalnya dibawah kira-kira satu mg%) naik menjadi kira-kira tiga mg%. Penimbulan yang simultan dari keduanya jaundice dan gatal adalah kurang umum daripada penimbulan dari gatal sendirian, namun adalah lebih umum daripada jaundice mendahului gatal atau jaundice tanpa gatal.

Hyperpigmentation (Hiperpigmentasi)

Cholestasis meningkatkan produksi dari pigmen-pigmen gelap, melanin, yang ditemukan pada kulit. Penggelapan dari kulit disebut hyperpigmentation. Apa yang dapat dicatat tentang pigmentation adalah bahwa ia terjadi pada keduanya area-area tubuh yang terpapar dan tidak terpapar sinar matahari. Lebih dari itu, menggaruk yang berkepanjangan karena gatal yang parah pada PBC mungkin mengintensifkan pigmentasi, menjurus pada area-area yang menggelap dan penampakan kulit yang berjerawat atau burik.

Malignancy (Penyakit yang berbahaya)

Laporan-laporan awal mengindikasi bahwa wanita-wanita dengan PBC mungkin mempunyai peningkatan risiko mengembangkan kanker payudara. Sesudah itu, bagaimanpun, studi-studi yang lebih besar, tidak mengkonfirmasi kemungkinan ini. Silahkan lihat bagian pada kanker hati (hepatocellular cancer).
Manifestasi-manifestasi dari komplikasi-komplikasi cirrhosis pada PBC

Manifestasi-manifestasi dari komplikasi-komplikasi cirrhosis berikut akan didiskusikan:

* Edema dan acites
* Perdarahan dari varices
* Hepatic encephalopathy
* Hypersplenism
* Hepatorenal syndrome
* Hepatopulmonary syndrome
* Kanker hati (hepatocellular carcinoma)

Edema dan ascites

Ketika cirrhosis dari hati berkembang, sinyal-sinyal dikirim ke ginjal-ginjal untuk menahan garam dan air. Cairan yang berlebihan ini pertama berakumulasi di jaringan-jaringan dibawah kulit dari pergelangan-pergelangan kaki dan kaki-kaki (disebabkan oleh tekanan dari gaya berat). Akumulasi cairan disebut edema atau pitting edema. Pitting edema merujuk pada pengamatan bahwa menekan ujung jari terhadap pergelangan kaki atau kaki yang bengkak menyebabkan lekukan yang bertahan untuk beberapa waktu setelah tekanannya dilepas. Sebenarnya, tipe apa saja dari tekanan yang cukup, seperti dari bagian elastis dari kaos-kaos kaki, dapat menghasilkan pitting edema. Bengkaknya seringkali lebih buruk pada malam hari dan mungkin berkurang dalam waktu satu malam. Ketika lebih banyak garam dan air ditahan dan fungsi hati berkurang, cairan mungkin juga berakumulasi di perut (abdomen). Akumulasi cairan ini (disebut ascites) menyebabkan pembengkakan perut.

Perdarahan dari varices

Pada cirrhosis, jaringan parut (fibrosis) dan nodul-nodul hepatocytes yang berregenerasi menghalangi (obstruct) aliran darah dalam vena portal pada hampir semua pasien-pasien. Vena portal mengangkut darah dari usus-usus, limpa (spleen), dan organ-organ perut lain ke hati dalam perjalanan balik ke jantung dan paru-paru. Penumpukan dari tekanan yang disebabkan oleh halangan dalam vena portal disebut portal hypertension. Ketika tekanan dalam vena portal menjadi cukup tinggi, ia menyebabkan darah mengalir melalui pembluh-pembuluh alternatif (jalan-jalan dengan tahanan yang lebih kecil). Seringkali, pembuluh-pembuluh ini termasuk vena-vena dalam lapisan dari bagian bawah esophagus dan bagian atas dari lambung.

Ketika vena-bena ini melebar atau menggelembung karena aliran darah dan tekanan yang meningkat, mereka dirujuk sebagai esophageal atau gastric varices, tergantung pada dimana mereka berlokasi. Jadi, portal hypertension dan varices yang berkembang pada PBC setelah cirrhosis ditegakkan. Hanya minoritas dari pasien-pasien dengan PBC mengembangkan portal hypertension dan varices sebelum cirrhosis terjadi. Lebih tinggi tekanan portal, lebih besar varicesnya (vena-vena yang menggelembung).

Karena itu, pasien-pasien dengan varices yang besar berisiko varicesnya meledak atau pecah dan berdarah kedalam perut. Oleh karenanya direkomendasikan bahwa pada pasien-pasien dengan PBC dilakukan endoskopi bagian atas pada saat diagnosis dan kira-kira setiap tiga tahun sesudahnya untuk mendeteksi dan kemudian, jika perlu, merawat varices. Endoskopi bagian atas (upper endoscopy) adalah melihat secara langsung dengan alat berbentuk tabung (upper endoscope) kedalam esophagus dan lambung.

Hepatic encephalopathy

Protein dalam makanan kita dirubah oleh bakteri-bakteri yang normalnya hadir dalam perut kedalam unsur-unsur yang dapat merubah fungsi otak. Ketika unsur-unsur ini (ammonia, contohnya) berakumulasi dalam tubuh, mereka menjadi racun. Biasanya, senyawa-senyawa racun ini diangkut dalam vena portal ke hati yang normal dimana mereka dihilangkan racunnya (detoksifikasi).

Ketika cirrhosis dan portal hypertension hadir, bagian dari aliran darah di vena portal, seperti yang telah digambarkan, membypass hati dengan mengalir melalui pembuluh-pembuluh darah alternatif. Beberpa dari senyawa-senyawa racun mengambil rute bypass ini dan, dengan demikian melepaskan diri dari detoksifikasi (penghilangan racun) oleh hati. Sisa dari senyawa-senyawa racun berjalan dengan sisa dari aliran darah portal ke hati. Bagaimanapun, hati yang rusak mungkin berfungsi begitu buruk sehingga ia tidak dapat mendetoksifikasi senyawa-senyawa racun yang hadir dalam darah portal. Pada situasi ini, senyawa-senyawa racun dapat pergi melalui hati dan melepaskan diri dari detoksifikasi.

Jadi, dalam dua jalan-jalan ini, dalam proporsi yang berbeda - pergi mengitari (bypassing) hati dan pergi melalui hati -- senyawa-senyawa racun berakumulasi dalam darah. Ketika unsur-unsur racun yang berakumulasi dalam aliran darah mengganggu fungsi otak, kondisinya disebut hepatic encephalopathy. Tidur disiang hari daripada pada malam hari (kebalikan dari pola tidur yang normal) adalah diantara gejala-gejala paling awal dari hepatic encephalopathy. Gejala-gejala lain termasuk mudah marah, ketidakmampuan untuk konsentrasi atau melaksanakan kalkulasi (perhitungan), kehilangan memori, kebingungan, atau tingkat-tingkat kesadaran yang tertekan. Akhirnya, hepatic encephalopathy yang parah menyebabkan koma.

Hypersplenism

Limpa (spleen) normalnya beraksi sebagai filter mengeluarkan sel-sel darah merah yang lebih tua, sel-sel darah putih, dan platelet-platelet (partikel-partikel kecil yang membantu menghentikan perdarahan dari permukaan yang terpotong) dari darah. Ketika tekanan portal naik, ia secara meningkat menghalangi aliran darah dari limpa ke hati. Tekanan berbalik yang berakibat darinya dalam pembuluh-pembuluh darah yang datang dari limpa menyebabkan organ membesar (splenomegaly). Adakalanya, limpa diregang begitu besar sehingga ia menyebabkan nyeri perut.

Ketika limpa membesar, ia menyaring keluar lebih banyak dan lebih banyak elemen-elemen darah. Hypersplenism adalah istilah yang digunakan untuk menggambarkan splenomegaly yang berhubungan dengan jumlah sel darah merah yang rendah (anemia), jumlah sel darah putih yang rendah (leucopenia), dan/atau jumlah platelet yang rendah (thrombocytopenia). Anemia dapa menyebabkan kelemahan, leucopenia berkontribusi pada kepekaan pada infeksi-infeksi, dan thrombocytopenia dapat mengganggu pembekuan darah.

Hepatorenal syndrome

Pasien-pasien dengan penyakit hati dan portal hypertension yang telah lanjut dapat adakalanya mengembangkan hepatorenal syndrome. Sindrom ini adalah persoalan yang serius dengan fungsinya ginjal-ginjal tanpa kerusakn fisik aktual pada ginjal-ginjal sendiri. Hepatorenal syndrome ditentukan oleh kegagalan yang progresif dari ginjal-ginjal untuk membersihkan unsur-unsur dari darah dan menghasilkan volume-volume yang cukup dari urin meskipun beberapa fungsi-fungsi ginjal lainnya, seperti penahanan garam, dipertahankan. Jika fungsi hati membaik atau hati yang sehat ditransplantasikan kedalam pasien dengan hepatorenal syndrome, ginjal-ginjal sering mulai bekerja secara normal. Restorasi (perbaikan) fungsi ginjal ini mengindikasikan bahwa gagal hati berhubungan dengan ketidakmampuan dari hati untuk memproduksi atau mendetoksifikasi unsur-unsur yang mempengaruhi fungsi ginjal.

Hepatopulmonary syndrome

Jarang, beberapa pasien-pasien dengan cirrhosis yang telah lanjut dapat mengembangkan hepatopulmonary syndrome. Pasien-pasien ini dapat mengalami kesulitan bernapas karena hormon-hormon tertentu yang dilepaskan pada cirrhosis yang telah lanjut menyebabkan fungsi paru-paru yang abnormal. Persoalan dasar paru pada hepatopulmonary syndrome adalah bahwa darah yang mengalir melalui pembuluh-pembuluh kecil dalam paru-paru tidak dapat berkontak secara cukup dengan alveoli (kantong-kantong udara) dari paru-paru. Oleh karenanya, darah tdak dapat mengambil oksigen yang cukup dari udara yang dihirup dan pasien mengalami kesulitan bernapas.

Kanker hati (hepatocellular carcinoma)

Pasien-pasien dengan PBC yang mengembangkan cirrhosis mempunyai risiko yang meningkat mengembangkan kanker primer dari sel-sel hati (hepatocytes) yang disebut kanker hati (hepatocellular carcinoma). Primer merujuk pada fakta bahwa tumor memulai dalam hati. Tumor sekunder memulai ditempat lain dalam tubuh dan dapat menyebar (metastasize) ke hati.

Cirrhosis yang disebabkan oleh sebab apa saja meningkatkan risiko kanker hati. Oleh karenanya, perkembangan dari kanker hati primer pada individu dengan PBC diharapkan. Bagaimanapun, risiko dari hepatocellular carcinoma pada PBC tampaknya lebih rendah daripada risiko pada cirrhosis yang disebabkan oleh beberapa penyakit-penyakit hati lain, seperti hepatitis virus yang kronis. Laporan baru-baru ini mengindikasi bahwa hepatocellular carcinoma mungkin adalah lebih umum pada pria-pria daripada wanita-wanita dengan PBC. Tentu saja, satu urutan ini dari 273 pasien-pasien dengan PBC yang telah lanjut menemukan hepatocellular carcinoma pada 20% dari pria-pria dibanding pada hanya 4.1% dari wanita-wanita. Cara kanker hepatocellular berkembang pada PBC, bagaimanapun , tidak dimengerti.

Gejala-gejala dan tanda-tanda yang paling umum dari kanker hati primer adalah nyeri dan pembengkakan perut, hati yang membesar, kehilangan berat badan, dan demam. Sebagai tambahan, tumor-tumor hati ini dapat menghasilkan dan melepaskan sejumlah unsur-unsur, termasuk satu yang menyebabkan kenaikan sel-sel darah merah (erythrocytosis), gula darah yang rendah (hypoglycemia), dan hypercalcemia (kalsium darah yang tinggi).

Tes-tes diagnostik yang paling bermanfaat untuk hepatocellular carcinoma adalah tes darah yang disebut alpha-fetoprotein dan studi pencitraan (imaging) dari hati (CT Scan atau MRI dengan zat pewarna intravena/contrast). Tes-tes screening paling baik untuk deteksi awal dari hepatocellular carcinoma pada pasien-pasien dengan cirrhosis adalah tingkat-tingkat alpha-fetoprotein yang berurutan dan pemeriksaan-pemeriksaan ultrasound dari hati setiap 6 sampai 12 bulan. Adalah penting untuk mencatat bahwa kira-kira 40% dari kanker-kanker hepatocellular tidak menghasilkan tingkat-tingkat yang naik dari alpha-fetoprotein.

Manifestasi-manifestasi dari penyakit-penyakit yang berhubungan dengan PBC

Manifestasi-manifestasi dari penyakit-penyakit berikut yang berhubungan dengan PBC akan didiskusikan:

* Disfungsi tiroid
* Sicca syndrome
* Raynaukd's phenomenon
* Scleroderma
* Rheumatoid arthritis
* Celiac sprue
* Infeksi saluran kencing
* Batu-batu empedu
* Penyakit-penyakit yang berhubungan lainnya


Disfungsi Tiroid

Sampai dengan 25% dari pasien-pasien dengan PBC mengembangkan reaksi autoimun terhadap kelenjar tiroid. Reaksi ini berakibat pada peradangan kelenjar, yang disebut thyroiditis. Ketika kelenjar tiroid pertama meradang, hanya minoritas dari individu-individu ini mengalami kepekaan atau nyeri tiroid. Nyeri ini biasanya ringan dan berlokasi diatas kelenjar di depan dari leher bagian bawah. Sesungguhnya, kebanyakan orang-orang tidak mengalami gejala-gejala dari thyroiditis sampai beberapa bulan atau tahun setelah reaksi autoimun mulai. Pada waktu itu, pengurangan yang perlahan dan berangsur-angsur dalam fungsi tiroid yang berakibat dari peradangan dapat menyebabkan kekurangan produksi dari hormon tiroid, yang disebut hypothyroidism.

Harus dicatat bahwa gejala-gejala dan tanda-tanda dari hypothyroidism, yang termasuk kelelahan, kehilangan berat badan, dan kolesterol yang naik, berkembang secara berangsur-angsur dan dapat menjadi sungguh tidak kentara. Lebih jauh, mereka dapat dengan mudah dikacaukan dengan yang dari PBC sendiri. Jadi, dokter-dokter harus secara periodik menguji fungsi tiroid pada semua pasien-pasien dengan PBC untuk mendeteksi hypothyroidism dan untuk mengawali perawatan dengan penggantian dari hormon tiroid. Sering, bagaimanpun, thyroiditis terjadi dan indikasi-indikasi dari hypothyroidism ditemukan dengan baik sebelum diagnosis dari PBC dibuat.

Sicca syndrome

Sampai dengan 70% dari pasien-pasien dengan PBC mengalami sensasi dari mata-mata atau mulut yang kering yang dirujuk sebagai sicca syndrome atau secara alternatif, sebagai Sjogren's syndrome. Sindrom ini disebabkan oleh peradangan autoimun dari sel-sel lapisan dari saluran-saluran yang membawa air-air mata atau air liur. Jarang, pasien-pasien mengalami konsekwensi-konsekwensi dari kekeringan pada area-area lain tubuh termasuk batang tenggorokan (windpipe) atau larynx (yang menyebabkan suara yang parau) dan vagina. Peradangan autoimun dan kekeringan dari sekresi-sekresi ini dapat juga terjadi, meskipun bahkan lebih jarang, pada saluran-saluran dari pankreas. Fungsi pankreas yang buruk yang berakibat darinya (kekurangan pankreatik) dapat menyebabkan penyerapan yang terganggu dari lemak dan vitamin-vitamin yang larut dalam lemak.

Raynaud's phenomenon

Raynaud's phenomenon mulai dengan pemucatan kulit yang kuat dari jari-jari tangan atau jari-jari kaki ketika mereka dipaparkan pada dingin. Ketika tangan-tangan atau kaki-kaki dihangatkan kemali, pemucatan secara karakteristik berubah ke perubahan warna ungu dan kemudian ke merah terang, seringkali dihubungkan dengan nyeri yang berdenyut. Phenomenon (kejadian alam) disebabkan oleh dingin yang menyebabkan penyempitan arteri-arteri yang mensuplai darah ke jari-jari tangan atau jari-jari kaki. Kemudian, dengan penghangatan kembali dari tangan-tangan atau kaki-kaki, aliran darah dipulihkan dan menyebabkan kemerahan dan nyeri. Raynaud's phenomenon seringkali dihubungkan dengan scleroderma.
Scleroderma

Kira-kira 17% dari pasien-pasien dengan PBC mengembangkan scleroderma yang ringan, kondisi dimana kulit sekitar jari-jari tangan, jari-jari kaki, dan mulut menjadi ketat. Sebagai tambahan, scleroderma melibatkan otot-otot dari esophagus dan usus kecil. Esophagus menghubungkan mulut ke lambung, dan otot-ototnya membantu mendorong makanan yang ditelan kedalam lambung. Sebagai tambahan, berkas dari otot (lower esophageal sphincter), yang berlokasi pada persimpangan dari esophagus dan lambung, mempunyai dua fungsi lain. Satu adalah untuk membuka untuk membiarkan makanan lewat kedalam lambung. Yang lain adalah untuk menutup untuk mencegah getah-getah lambung yang mengandung asam mengalir balik kedalam esophagus.

Scleroderma, oleh karenanya, dapat juga menyebabkan gejala-gejala esophagus dan usus. Jadi, keterlibatan dari otot-otot esophagus yang mendorong makanan melalui esophagus berakibat pada kesulitan menelan. Paling sering, pasien-pasien mengalami kesulitan ini sebagai sensasi dari makanan padat yang nyangkut di dada setelah menelan. Keterlibatan dari otot dari lower esophageal sphincter mencegah penutupan dari bagian bawah esophagus dan dengan demikian, mengizinkan reflux (aliran balik) dari asam lambung, yang menyebabkan gejala dari rasa terbakar di dada (heartburn). Heartburn, yang tidak disebabkan oleh persoalan jantung, biasanya dialami sebagai sensasi dari terbakar di pusat dada. Keterlibatan dari otot dari usus kecil pada scleroderma dapat menyebabkan kondisi yang disebut pertumbuhan bakteri yang terlalu cepat (bacterial overgrowth), yang dapat menjurus pada malabsorpsi lemak dan diare.

Akhirnya, minoritas dari pasie-pasien PBC mempunyai keberagaman dari scleroderma yang dirujuk sebagai CREST syndrome. Istilah CREST merujuk pada endapan-endapan Calcium pada kulit, Raynaud's phenomenon, disfungsi otot dari Esophagus, yang mengetatkan kulit dari jari-jari tangan disebut Sclerodactyly, dan pembuluh-pembuluh darah kecil yang membesar dibawah kulit disebut Telangiectasias.

Rheumatoid arthritis

Tipe abnormal dari antibodi, yang disebut faktor rheumatoid, ditemukan dalam darah dari kebanyaka pasien-pasien dengan rheumatoid arthritis. Antibodi ini juga ditemukan, bagaimanapun, pada kira-kira 25% dari pasien-pasien dengan PBC. Meskipun beberapa pasien-pasien PBC dengan faktor rheumatoid juga mempunyai gejala-gejala dari nyeri dan kekakuan sendi, kebanyakan tidak.

Celiac sprue

Penyakit autoimun dari usus ini terjadi pada kira-kira 6% dari pasien-pasien dengan PBC. Penyakit mengganggu penyerapan usus dari makanan lemak dan nutrisi-nutrisi lain, yang berakibat pada diare dan kekurangan-kekurangan nutrisi dan vitamin. Celiac sprue disebabkan oleh ketidaktoleranan pada zat perekat (dalam ketan), komponen dari gandum, barley, dan gandum hitam (rye) dalam makanan. Seperti yang telah disebutkan, gejala-gejala serupa dapat terjadi pada PBC sendiri sebagai akibat dari malabsorpsi lemak yang disebabkan oleh aliran empedu yang berkurang kedalam usus. Pada kasus apa saja, pasien-pasien PBC dengan tanda-tanda atau gejala-gejala dari malabsorpsi lemak harus diuji untuk celiac sprue. Diagnosis dari celiac sprue dibuat dengan menemukan serum antibodi-antibodi tertentu (contohnya, yang disebut antigliadin atau antiendomysial antibodies), ciri-ciri biopsi usus kecil yang karakteristik, dan respon dramatik yang biasanya pada pembatasan makanan dari zat perekat (gluten).

Infeksi saluran kencing

Infeksi-infeksi bakteri yang berulang dari urin terjadi pada 19% dari wanita-wanita dengan PBC. Infeksi-infeksi ini mungkin tanpa gejala-gejala atau menyebabkan perasaan dari keperluan yang seringkali dan yang mendesak untuk membuang air kecil (kencing) dengan perasaan terbakar ketika mengeluarkan urin.

Batu-batu empedu

Pasien-pasien dengan PBC dapat mengembangkan dua tipe-tipe dari batu-batu empedu dalam kantong empedu. Satu tipe (disebut batu-batu empedu kolesterol) mengandung kebanyakan kolesterol, dan adalah tipe yang paling umum dari batu-batu empedu yang ditemukan pada populasi umum. Tipe yang lain (disebut batu-batu empedu pigmen) mengandung kebanyakan pigmen-pigmen empedu (termasuk bilirubin) dan kalsium. Tipe batu empedu ini terjadi dengan frekwensi yang meningkat pada semua tipe-tipe dari cirrhosis, termasuk PBC.

Batu-batu empedu terjadi pada kira-kira 30% dari kaum dewasa pada populasi umum dan adalah paling sedikit dua kali lebih umum pada wanita-wanita daripada pada pria-pria. Adalah tidak mengejutkan, oleh karenanya, bahwa batu-batu empedu adalah terutama sering pada individu-individu yang mempunyai kondisi-kondisi lain yang cenderung merundung wanita-wanita lebih banyak daripada pria-pria, seperti PBC. Gejala-gejala yang paling umum dari batu-batu empedu adalah nyeri perut. Adakalanya, mereka dapat menyebabkan mual, demam, dan/atau jaundice. Namun mayoritas dari batu-batu empedu tidak menyebabkan gejala-gejala apa saja. Diagnosis dari batu-batu empedu biasanya dibuat dengan pencitraan ultrasound dari kantong empedu.

Penyakit-penyakit lain yang berhubungan

Jarang, penyakit peradangan usus besar (ulcerative colitis atau penyakit Crohn), persoalan ginjal (renal tubular acidosis), fungsi pankreas yang buruk (pancreatic insufficiency), seperti disebutkan lebih awal, atau kondisi paru (pulmonary interstitial fibrosis) dapat dihubungkan dengan PBC.

Faktor-Faktor Risiko Untuk PBC

Identifikasi dari faktor-faktor risiko untuk mengembangkan PBC harus menjadi prioritas yang penting, namun secara mengejutkan sedikit penelitian telah dilakukan pada area ini. Survei baru-baru ini menggunakan pertanyaan-pertanyaan dari National Health and Nutrition Examination Survey dari pemerintah Amerika. Survei ini membandingkan jawaban-jawaban dari 199 pasien-pasien dengan yang dari 171 saudara-saudara kandung dan 141 teman-teman dari pasien-pasien. Seperti yang diantisipasi, pasien-pasien dengan PBC sebagian besar adalah wanita-wanita (10 sampai 1 wanita ke pria), dan umur rata-rata adalah 53 tahun.

Pasien-pasien melaporkan telah mempunyai frekwensi yang tinggi dari penyakit-penyakit autoimun lain, termasuk sicca syndrome pada 17.4% dan Raynaud's phenomenon pada 12.5%. Dengan menarik, 6% melaporkan bawa paling sedikit satu anggota keluarga lain mempunyai PBC. Analisa stastisik menunjukan bahwa risiko-risiko mengembangkan PBC untuk pasien-pasien dibandingkan pada teman-teman sebagai kontrol adalah:

* 492% lebih besar untuk yang telah mempunyai penyakit-penyakit autoimun lain
* 204% lebih besar untuk yang telah merokok sigaret
* 186% lebih besar untuk yang telah mempunyai tonsillectomy
* 212% lebih besar diantara wanita-wanita untuk yang telah mempunyai infeksi-infeksi saluran kencing atau infeksi-infeksi vagina.

Risiko-risiko meningkat yang serupa ditemukan untuk pasien-pasien PBC ketika mereka dibandingkan pada saudara-saudara tanpa PBC.

Mendiagnosa PBC

Diagnosis dari PBC ditegakkan dengan hasil-hasil dari beberapa tipe-tipe dari tes-tes. Ini termasuk tes-tes darah, pengujian serum autoantibody, ultrasound imaging dari hati, dan biopsi hati.

Peran Dari Tes-Tes Darah

Kunci kelainan tes darah pada PBC dan semua penyakit-penyakit hati yang berhubungan dengan cholestasis adalah tingkat enzim alkaline phosphatase yang naik dalam darah. Penemuan dari kenaikan yang berbarengan dari tingkat darah gamma glutamyl transpeptidase (ggt) membuktikan bahwa kenaikan alkaline phosphatase adalah dari hati, daripada dari tulang (sumber lain dari alkaline phosphatase). Enzim-enzim hati lain, seperti aspartate aminotransferase (AST) dan alanine aminotransferase (ALT), mungkin adalah normal atau hanya sedikit naik pada saat diagnosis. Ketika durasi dari penyakit meningkat, keduanya dari enzim-enzim hati ini (aminotransferases) biasanya menjadi naik ke deraat yang ringan sampai sedang, sementara alkaline phosphatase dapat menjadi sangat tinggi. Untuk lebih banyak informasi tentang tes-tes darah hati, silahkan baca artikel tes-tes darah hati.

Tes-tes darah lain mungkin juga bermanfaat dalam diagnosis dari PBC. Contohnya, serum immunoglobulin M (IgM) seringkali naik. Juga, kira-kira semua pasien-pasien dengan cholestasis mengembangkan tingkat-tingkat kolesterol yang naik (seperti dicatat sebelumnya), dan beberapa juga mengembangkan triglycerides yang naik. Lebih dari itu, menguji tingkat-tingkat dari lemak-lemak ini (lipids) dapat mengidentifikasi pasien-pasien yang mungkin membentuk endapan-endapan kolesterol pada kulit atau syaraf-syaraf. (Lihat bagian pada xanthomas diatas).

Peran Dari Pengujian Untuk Antimitochondrial Antibodies

AMA dapat terdeteksi dalam serum pada 95 sampai 98% dari pasien-pasien dengan PBC, seperti dicatat lebih awal. Tes yang paling ekonomis untuk AMA mempergunakan contoh-contoh yang dilarutkan dari serum pasien keatas bagian-bagian jaringan dari lambung atau ginjal tikus di laboratorium. (Ingat bahwa mitochondria hadir di semua sel-sel, tidak hanya sel-sel dari hati dan saluran-saluran empedu). Serum antibodies yang melekat (mengikat) pada selaput-selaput (membran-membran) mitochondrial didalam sel-sel jaringan dapat kemudian diamati denga mikroskop. Contoh serum yang paling dilarutkan yang menunjukan reaksi pengikatan ini dilaporkan, menggunakan istilah titer. Titer mengindikasi contoh serum yang paling dilarutkan yang bereaksi dengan jaringan mitochondria. Titer yang lebih tinggi berarti ada jumlah yang lebih besar dari AMA dalam serum.

Titer-titer AMA pada PBC secara hampir universal adalah lebih besar daripada atau sama dengan 1 sampai 40. Ini berarti bahwa contoh serum yang dilarutkan dengan 40 kali volume asalnya masih mengandung cukup antimitochondrial antibodies untuk dideteksi dalam reaksi pengikatan. AMA yang positif dengan titer dari paling sedikit 1:40 pada seorang dewasa dengan alkaline phosphatase yang naik adalah sangat spesifik untuk diagnosis dari PBC. Antigen yang dikenali oleh AMA pada pasien-pasien dengan PBC sekarang diketahui adalah PDC-E2 dan juga sering dirujuk sebagai M2 antigen, seperti didiskusikan lebih awal. Jadi, tes-tes yang baru-baru ini dikembangkan untuk antibodi-antibodi yang mengikat pada PDC-E2 adalah lebih spesifik dan sekarang tersedia untuk mengkonfirmasi diagnosis dari PBC.

Adalah patut diperhatikan bahwa hampir 20% dari pasien-pasien dengan AMA juga mempunyai antinuclear (ANA) dan/atau anti-smooth muscle (SMA) autoantibodies dalam darah mereka. ANA dan SMA lebih secara karakteristik ditemukan pada penyakit yang disebut chronic autoimmune hepatitis (hepatitis autoimun kronis). Ternyata bahwa pasien-pasien yang mempunyai AMA yang tidak terdeteksi terus menerus namun selain itu mempunyai bukti klinik, laboratrium dan biopsi hati dari PBC, semuanya mempunyai ANA atau SMA. Pasien-pasien telah dirujuk sebagai mempunyai AMA-negative PBC, autoimmune cholangiopathy, atau autoimmune cholangitis. Sejarah alamiah, penyakit-penyakit yang berhubungan, tes kelainan-kelainan laboratorium, dan patologi hati adalah tidak dapat dibedakan antara pasien-pasien AMA-positive dan AMA-negative. Jadi, nampaknya tidak tepat, untuk sekarang paling sedikit, untuk mengelompokan penyakit AMA-negative ini sebagai berbeda dari PBC. Karena itu, situasi ini harus dirujuk sebagai AMA-negative PBC. Jarang, beberapa pasien-pasien lain tampaknya secara bersamaan mempunyai ciri-ciri dari keduanya PBC dan hepatitis autoimun kronis. Pasien-pasien semacam itu dikatakan mempunyai sindrom yang tumpang tindih (overlap syndrome).

Peran Dari Tes-Tes Pencitraan (Imaging)

Pencitraan (imaging) ultrasound dari hati direkomendasikan untuk pasien-pasien yang tes-tes darahnya menunjukan cholestasis. Tes-tes darah cholestatic menonjolkan kenaikan alkaline phosphatase dan ggt secara tidak proposional, dibanding pada ALT dan AST. Tujuan dari pemeriksaan ultrasound adalah untuk melihat saluran-saluran empedu untuk menyampingkan halangan-halangan mekanik dari saluran-saluran empedu yang lebih besar sebagai penyebab dari cholestasis. Batu-batu empedu atau tumor-tumor, contohnya, mungkin menyebabkan halangan mekanik dari saluran-saluran empedu. Halangan dapat menyebabkan tekanan yang naik pada saluran-sauran empedu yang menjurus pada pelebaran (pembesaran) dari saluran-saluran empedu ke hulu.

Saluran-saluran empedu yang melebar yang disebabkan oleh halangan-halangan mekanik dapat biasanya dilihat pada ultrasonogram. Saluran-saluran empedu yang melebar dapat juga dilihat menggunakan teknik-teknik pencitraan (imaging) lain seperti computerized tomographic (CT) scanning, Magnetic Resonance Imaging (MRI), atau prosedur endoskopi yang disebut ERCP. Di sisi lain, pada PBC, saluran-saluran yang sedang dirusak adalah begitu kecil sehingga segala pelebaran dari saluran-saluran hulu tidak dapat dilihat dengan segala teknik-teknik imaging. Untuk diagnosis dari PBC pada pasien-pasien dengan tes-tes hati cholestatic, AMA yang positif dan pemeriksaan ultrasound yang normal biasanya cukup. Pada situasi ini, studi-studi imaging lain dari saluran-saluran empedu biasanya tidak diperlukan.

Peran Dari Biopsi Hati

Manfaat-manfaat dari melakukan biopsi hati termasuk:

* Konfirmasi dari diagnosis
* Penentuan dari stadium penyakit
* Identifikasi dari segala penyakit-hati lain yang berbarengan

Ahli-hli patologi (Pathologists, dokter-dokter yang menganalisa contoh-contoh jaringan) telah membagikan evolusi dari PBC kedalam empat stadium-stadium yang dapat dikenali dengan penampakan mikroskop dari biopsi hati.

1. Peradangan yang progresif dari saluran-saluran portal dan saluran-saluran empedu kecil mereka
2. Peradangan menyebabkan penghancuran dari saluran-saluran empedu kecil dan juga menyebar melibatkan sel-sel hati (hepatocytes) yang berdekatan
3. Luka-luka parut (fibrosis) yang ekstensif menonjol dari saluran-saluran portal yang meradang kedalam wilayah dari sel-sel hati
4. Cirrhosis

Dari perspektif yang praktis, dokter-dokter paling sering membagi penyakit kedalam stadium-stadium prefibrotic (sebelum luka parut) dan fibrotic (luka parut atau cirrhosis), tetap biasanya menggunakan penemuan-penemuan biopsi.

Pasien-pasien seringkali bertanya apakah biopsi hati adalah wajib. Jawabannya biasanya tergantung pada tingkat dari keyakinan dalam menegakkan diagnosis dari PBC yang menggunakan tes-tes hati, autoantibodies, dan ultrasound. Pada kehadiran dari tes-tes hati cholestatic, tingkat-tingkat yang tinggi dari AMA, dan ultrasound yang menunjukan tidak ada halangan saluran empedu pada wanita umur pertengahan, diagnosis dari PBC dapat dibuat agak penuh percaya diri tanpa biopsi. Perawatan kemudian dapat seringkali dimulai, contohnya, dengan ursodeoxycholic acid (UDCA, asam empedu yang terjadi secara alamiah yang dihasilkan dalam jumlah-jumlah kecil oleh sel-sel hati yang normal).

Tanpa biopsi, bagaimanapun, stadium (luas) dari penyakit akan tetap tidak dapat ditentukan. Biopsi membantu pasien mengetahui dimana mereka berada dalam sejarah alamiah dari penyakit. Lebih jauh, mengetahui stadium dari PBC dapat membantu dokter-dokter memutuskan tentang meresepkan obat-obat tertentu (contohnya corticosteroids) yang mungkin efektif pada stadium-stadium awal dan kurang bernilai pada stadium-stadium kemudian.

Di sisi lain, pasien-pasien PBC yang telah mempunyai komplikasi-komplikasi dari cirrhosis (contohnya, ascites, varices, atau hepatic encephalopathy) diperkirakan mempunyai penyakit hati yang telah lanjut. Pada pasien-pasien PBC ini studi-studi imaging sendirian biasanya cukup untuk menyampingkan saluran-saluran yang melebar dan biopsi tidak diperlukan untuk pen-stadiuman penyakit. Kalau tidak, kehadiran atau ketidakhadiran dari gejala-gejala lain (terlepas dari kehadiran dari yang secara jelas disebabkan oleh komplikasi-komplikasi dari cirrhosis) adalah bukan pemandu yang akurat pada stadium dari PBC pada biopsi hati. Contohnya, pada satu urutan yang besar dari pasien-pasien, kira-kira 40% dari mereka yang tanpa gejala-gejala mempunyai cirrhosis pada biopsi hati.

Kriteria untuk diagnosis yang definitif dari PBC

Kriteria untuk diagnosis yang definitif dari PBC ditegakan untuk tujuan dari melaksanakan penelitian klinik, termasuk percobaan-percobaan therapeutic, pada penyakit. Kriteria didisain untuk mengidentifikasi semua pasien-pasien dengan PBC klasik dan menyampingkan segala pasien dengan diagnosis yang dapat dipertanyakan. Diagnosis yang definitif dari PBC ditegakan pada pasien yang mempunyai semua ketiganya dari yang berikut:

* Tes-tes cholestatic hati (alkaline phosphatase dan ggt meningkat lebih dari ALT dan AST)
* AMA positif pada titer yang lebih besar dari atau sama dengan 1:40
* Biopsi diagnostik hati atau yang sebanding

Perjalanan dari kemajuan alamiah pada PBC

Perjalanan dari kemajuan alamiah (sejarah alamiah) pada PBC dapat dibagi kedalam empat tahap klinik (preclinical, asymptomatic, symptomatic, dan advanced). Apa yang lebih, berdasarkan pada pengetahuan kita dari penemuan-penemuan klinik pada pasien-pasien dengan PBC, model-model matematik telah dikembangkan yang dapat memprediksi hasil (prognosis) untuk pasien-pasien secara individu.

Tahap-tahap urutan klinik dari PBC

Empat urutan tahap-tahap klinik (gejala-gejala dan tanda-tanda) dari PBC adalah:

* Preclinical
* Asymptomatic
* Symptomatic
* Advanced

Adalah penting untuk menyadari bahwa waktu yang diperlukan untuk meningkatkan dari satu tahap klinik ke lainnya bervariasi secara substansial diantara individu-individu. Juga, sadar bahwa tahap-tahap klinik ini adalah berbeda dari tahap-tahap patologi yang ditentukan oleh biopsi hati. Yang paling penting, karena diagnosis seringkali pertama dibuat antara umur-umur 30 dan 60 tahun dan kemajuan dari penyakit biasanya adalah lambat, PBC tidak berakibat pada penghrapan hidup yang berkurang pada semua pasien-pasien.

Tabel 3 menunjukan tahap-tahap secara urutan dalam kemajuan alamiah dari PBC tanpa terapi.

Tahap Karakteristik Durasi
Preclinical

* Ketidakhadiran gejala-gejala
* Tes-tes hati yang normal
* AMA positif

Digambarkan secara buruk, diperkirakan 2 sampai 10 tahun
Asymptomatic

* Ketidakhadiran gejala-gejala
* Tes-tes hati yang abnormal
* AMA positif

Tak tentu pada beberapa pasien-pasien, 2 sampai 20 tahun pada yang lain-lain
Symptomatic

* Gejala-gejala
* Tes-tes hati yang abnormal
* AMA positif

3 sampai 11 tahun
Advanced

* Gejala-gejala
* Komplikasi-komplikasi dari cirrhosis dan gagal hati
* Tes-tes hati yang abnormal
* AMA positif

0 sampai 2 tahun, tanpa transplantasi hati

Tahap Preclinical

Tahap pertama dikarakteristikan oleh kehadiran dari AMA pada titer yang lebih besar dari atau sama dengan 1:40 pada seorang dewasa tanpa segala kelainan dari tes-tes darah hati atau segala gejala-gejala dari penyakit hati. Tahap ini dirujuk sebagai preclinical karena biasanya tidak ada sebab untuk orang-orang pada tahap penyakit ini untuk mencari seorang dokter atau mempunyai pemeriksaan. Lebih jauh, karena tes-tes screening untuk AMA tidak dilakukan secara rutin, hanya jumlah-jumlah yang kecil dari orang-orang semacam itu yang telah diidentifikasi. Jadi, orang-orang dengan AMA tanpa gejala-gejala atau tes-tes darah hati yang abnormal telah diidentifikasi hanya sebagai hasil dari studi-studi peneltian dari autoantibodies pada orang-orang yang kelihatannya sehat.

Bagaimanapun, bahkan dengan hanya AMA positif yang terisolasi, orang-orang ini tampaknya mempunyai PBC. Kesimpulan ini berdasarkan pada kehadiran dari ciri-ciri diagnostik atau yang kompatibel pada biopsi hati dan penemuan-penemuan yang berikut atau kejadian-kejadian klinik selama pengamatan jangka panjang. Jadi, lebih dari 80% dari individu-individu ini dengan hanya AMA yang positif akhirnya mengembangkan tes-tes darah cholestatic hati yang diikuti oleh gejala-gejala yang khas dari PBC.

Setelah penemuan dari tes AMA positif yang terisolasi, waktu sebelum perkembangan dari tes-tes cholestatic hati berkisar dari 11 bulan sampai 19 tahun. Waktu median (waktu pada mana 50% dari orang-orang telah mengembagkan tes-tes cholestatic hati) adalah 5.6 tahun. Selama 11 sampai 24 tahun pengamatan yang dimulai pada tahap preclinical dari 29 pasien-pasien, 5 meninggal. Bagaimanapun, tidak satupun dari lima yang meninggal sebagai akibat dari penyakit hati dan umur median pada saat meninggal adalah 78 tahun.

Tahap Asymptomatic

Tahap ini dikarakteristikan oleh AMA yang positif dan tes-tes darah cholestatic hati pada seseorang tanpa gejala-gejala dari penyakit hati. Penemuan secara kebetulan dari alkaline phosphatase yang naik adalah apa yang paling umum menjurus pada diagnosis dari PBC pada tahap ini. Alkaline phosphatase yang naik biasanya ditemukan setelah pemeriksaan darah secara rutin atau untuk sebab-sebab klinik yang lain.

Hasil-hasil dari tiga studi-studi yang besar mengindikasikan bahwa 40% dari pasien-pasien asymptomatic ini akan mengembangkan gejala-gejala dari penyakit hati dalam 6 tahun berikutnya. Diatas itu, 33% lain dari pasien-pasien kemungkinan akan mengembangkan gejala-gejala antara 6 dan 12 tahun. Follow up yang lebih lama tidak tersedia, namun tahap asymptomatic ini mungkin bertahan secara tak menentu pada minoritas dari pasien-pasien dengan PBC.

Tahap Symptomatic

Tahap ini ditentukan oleh AMA yang positif, tes-tes darah hati abnormal yang terus menerus, dan kehadiran dari gejala-gejala PBC. Durasi dari tahap ini diantara pasien-pasien juga adalah sangat beragam, berlangsung dari 3 sampai 11 tahun.

Tahap Advanced

Pada tahap ini, pasien-pasien symptomatic mengembangkan komplikasi-komplikasi dari cirrhosis dan gagal hati yang progresif. Durasi dari tahap ini berkisar dari berbulan-bulan sampai 2 tahun. Pasien-pasien ini berisiko meninggal kecuali mereka menjalani transplantasi hati yang sukses.
Peran dari model-model matematik dalam memprediksi hasil (prognosis) pada PBC

Penyelidik-penyelidik di Mayo Clinic melakukan analisa statistik dari banyak variabel-variabel (tipe-tipe yang berbeda dari data) diantara kelompok yang besar dari pasien-pasien dengan PBC yang diikuti bertahun-tahun. Mereka menggunakan hasil-hasil untuk menurunkan persamaan matematik untuk menghitung apa yang disebut Mayo Risk Score (MRS). Ternyata bahwa perhitungan didasarkan pada hasil-hasil dari tiga dari tes-tes darah pasien (total bilirubin, albumin, dan prothrombin time), umur dari pasien, dan kehadiran dari penahanan cairan yang cukup untuk membengkakan kaki-kaki (edema) atau perut (ascites). Mayo Risk Score menyediakan informasi yang akurat tentang hasil (prognosis) dari pasien perorangan melalui waktu. Ia telah disahkan dan sekarang ini digunakan untuk menentukan pasien-pasien dengan PBC yang mana perlu ditaruh didaftar tunggu pencangkokan (transplantasi) hati.

Dokter-dokter dapat agaknya dengan mudah menghitung Mayo Risk Score untuk pasien-pasien mereka dengan pergi ke website dari Mayo Clinic. Tidak ada biaya. Hasil-hasil menyediakan perkiraan kelangsungan hidup untuk pasien melaui beberapa tahun berikutnya. Pasien-pasien dengan perkiraan pengharapan hidup dari 95% atau kurang melalui waktu satu tahun memenuhi kriteria pendaftaran minimal yang ditetapkan oleh United Network of Organ Sharing (UNOS) untuk calon-calon pencangkokan (transplantasi) hati.

Tentang Kehamilan Pada PBC

Seperti didiskusikan lebih awal, beberapa wanita-wanita mengalami gatal selama trimester kehamilan akhir mereka ketika tingkat-tingkat hormon estrogens adalah tinggi. Minoritas dari wanita-wanita ini mungkin mempunyai kecenderungan mengembangkan PBC atau mungkin sebenarnya mempunyai PBC dini yang masih belum didiagnosa.

Pada literatur medis, kehamilan pada wanita-wanita dengan diagnosis PBC yang telah ditegakan telah belum dilaporkan seringkali. Sementara laporan-laporan awal menyarankan bahwa hasilnya adalah suboptimal untuk keduanya fetus dan ibu, laporan-laporan kemudian mengindikasikan bahwa wanita-wanita dengan PBC dapat memberikan bayi-bayi yang sehat. Bgaimanapun, wanita-wanita ini mungkin mengembangkan gatal atau jaundice selama trimester terakhir. Kalau tidak, perjalanan klinik dari PBC tidak cenderung memburuk atau membaik selama kebanyakan kehamilan-kehamilan. Meskipun beberapa bayi-bayi mungkin dilahirkan beberapa minggu secara prematur, hanya satu keguguran telah dilaporkan. Lebih jauh, risiko dari kelainan-kelainan fetus tidak tampak meningkat pada kehamilan-kehamilan dari wanita-wanita PBC.

Karena cirrhosis yang telah lanjut mengganggu pemrosesan (metabolisme) dari hormon-hormon sex, kemungkian dari seorang wanita dengan penyakit hati yang telah lanjut menjadi hamil adalah kecil. Meskipun demikian, adalah penting untuk mengetahui bahwa pasien-pasien PBC yang mungkin menjadi hamil harus tidak menerima suntikan-suntikan dari vitamin A karena ia dapat menyebabkan kerusakan-kerusakan kelahiran (Lihat bagian pada perawatan dari malabsorpsi lemak). Kesempatan bahwa terapi asam ursodeoxycholic menyebabkan kerusakan fetus diklasifikasikan sebagai terlalu jauh namun mungkin karena studi-studi yang cukup masih belum dilakukan pada wanita-wanita hamil. Keamanan dari terapi asam ursodeoxycholic yang diambil oleh ibu-ibu PBC untuk bayi-bayi mereka yang menyusui tidak diketahui dan dipertimbangkan sebagai kontroversial.